Chuyên đề 15: Hemoglobin
1. Cấu tạo Hemoglobin:
- Hemoglobin cấu tạo gồm hem, globin, phân tử 2,3 –DPG.
- Hem :
o Cấu tạo từ protoporphyrin 9 gắn với ion Fe⁺⁺.
o Protoporphyrin tạo thành từ porphin
o Porphin gồm 4 vòng pyron liên kết qua cầu metylen, kí hiệu α,β,ϒ,δ, đánh số I, II, III, IV.
o Các nhóm thế metyl (M), etyl (E),vinyl (V), acetat(A), propironat(P) thế vào 8 vị trí trên phân tử porphin được phân tử porphyrin.
o Trong cơ thể sống chủ yếu là protoporphyrin IX, gắn Fe⁺⁺ vào vị trí trung tâm của protoporphyrin IX, liên kết với 4 nguyên tử N nằm trên mặt phẳng của vòng porphyrin tạo thành hem.
- Globin :
o Là protein của Hb, quyết định đặc tính loài của Hb
o Có 4 chuỗi polypeptid cấu trúc bậc 2,3
o Mỗi chuỗi có 8 đoạn xuắn A,B,C,D,E,F, G,H.
o Giữa đoạn xuắn là đoạn không xuắn được gọi theo tên ghép của đoạn xuắn trước, VD : AB
o Các chuỗi liên kết với nhau tạo Hb
- 2,3-DPG :
o Có nguồn gốc từ thoái hóa glucose, cao trong hồng cầu, có tác dụng làm giảm ái lực Hb với oxy.
o Công thức cấu tạo
- Tóm lại, Hb :
o Có cấu trúc bậc 4
o Gồm 4 tiểu đơn vị
o Mỗi tiểu đơn vị gồm 1 Hem gắn với 1 chuỗi polypeptid α hoặc β
o TLPT Hb là 64.000
o 2,3-DPG nằm ở trung tâm của Hb theo tỉ lệ 1 : 1, liên kết muối với 2 chuỗi β
2. Chuyển hóa chung của hemoglobin :
- Hb chiếm 34% hồng cầu
- Đời sống hồng cầu 120 ngày
- Hồng cầu già bị hủy ở hệ thống liên võng nội mô giải phóng Hb thủy phân thành Hem và globin:
o Globin acid amin tái sử dụng tổng hợp protein
o Hem bil
- Tổng hợp Hemoglobin là tổng hợp globin , hem : sai sót 1 aa trong chuỗi globin, sai sốt về tỉ lệ chuỗi trong Hb bệnh thalassemia;rối loạn tổng hợp hem bệnh Porphyria
2.1. Sự thoái hóa của Hb:
- Sự thoái hóa Hb ngoài mạch
o HC già phá hủy hệ thống liên võng giải phóng Hemoglobin.
o Hemoglobinglobin và hem
o Globin thủy phân aa tái sử dụng để tổng hợp protein, nếu ko tái sử dụng sẽ thoái hóa.
o Hem ( E hemoxygenase) mở vòng ở C alpha giải phóng CO và sắt
E có coenzyme NADPH và cần 1 phân tử Oxy
o Fe vận chuyển đến transferin
o Sản phẩm tạo thành là biliverdin có màu xanh.
ở người: biliverdin ( E biliverdin reductase có Coenzym NADPH) tiếp tục khử thành bilirubin, giải phóng coenzyme oxy hóa NADP⁺
o Bilirubin không tan trong nước, ái lực cao với lipid và albumin của huyết thanh kết hợp lipid màng gây hư hại chức năng màng tế bào đặc biệt hệ thống thần kinh
o Bil được vận chuyển vào máu, kết hợp với albumin huyết thanh vào gan, tách bil liên kết với acid glucuronic ( E glucuronyl transferase) bil liên hợp bài tiết vào đường dẫn mật về túi mật thành phần chính sắc tố mật
o Bil liên hợp phản ứng trực tiếp với muối diazo tạo azo gọi là phản ứng Van der bergh
o Bệnh lý: Albumin kết hợp chặt chẽ với Bil khó tách hội chứng Gilberts
o Bil glucuronid từ túi mật xuống ruột( E của vi khuẩn đường ruột ) thủy phân tách glucuronatbilirubin bị oxy hóa thành urobilinogenstercobilinogen đào thải qua phân và khử thành urobilin và stercobilin tương ứng phân có màu vàng.
o 20 % urobininogen , stercobilinogen tái hấp thu vào tĩnh mạch cửa về gan tái tạo lại sắc tố mật---->chu trình gan ruột tạo màu nước tiểu bình thường
o Trẻ sơ sinh: do thiếu enzyme vi khuẩn đường ruột trong những ngày đầu không bị khử ở ruột mà tự oxy hóa thành biliverdin
o Người dùng kháng sinh ảnh hưởng vi khuẩn đường ruột phân màu xanh : Hội chứng Crigler Najar
o Xác định nồng độ bil tự do và bil liên hợp trong máu đã được sử dụng để chẩn đoán bệnh về gan mật
- Sự thoái hóa Hb nội mạch:
o Dưới 10% được giải phóng vào tuần hoàn máu
o Hb phân ly thành dimerα,β kết hợp với haptoglobin phức hợp lớn không thải qua nước tiểu làm ổn định liên kết hem-globin trong dimer
o Hem-globin gan và thoái hóa như trên
o Nếu Haptoglobin giảm dimer lọc qua thận tái hấp thu biến đổi thành hemosiderin
o Hemoglobin> 5g/ ngày xuất hiện hemoglobin và methemoglobin ra nước tiểu lọc qua thận hoặc oxy hóa thành methemoglobin,hoặc thủy phân thành hem tự do
o Hem tự do kết hợp hemopexin hem-hemopexin gan và thoái hóa ở gan
o Khi quá nhiều Hem kết hợp với albumin huyết tương giữ lại tới khi có Hemopexin tự do để kết hợp.
2.2. Sự tổng hợp Hb:
a. Tổng hợp Hem:
- Xảy ra mạnh ở gan và tủy xương, ở ty thể và bào tương tế bào
- Sự vận chuyển các chất qua màng ti thể là một quá trình phức tạp, là điểm gây ra gián đoạn trong sự tổng hợp hem.
- Qua 8 bước
o 1: succinyl coA, glycin + E ALA synthetase ALA( loại CO¬¬2, CoASH), xảy ra ở ti thể, ALA từ ti thể vào bào tương
o 2: ALA + dehyratasePBG ( porphobilinogen )
o 3: E PBG deaminase hydroxymetylbilan
o 4: enzyme uroporphyrinogen III decarboxylase tạo thành coproporphyrinogen II từ bào tương vào ti thể tổng hợp Hem
o 6: oxy hóa coproporphyrinogen III , E coproporphyrinogen oxidase protoporphyrin IX trong ti thể
o 7: enzyme oxidase tạo protoporphyrin IX
o 8: E derochelatase gắn Fe⁺⁺ vào protoporphyrin IX
o Điều hòa tổng hợp hem :
Điều hòa enzym ALA synthase theo cơ chế điều hòa ngược. Nếu tăng Hem trong gan giảm hình thành ALA synthase và ngược lại
Phụ thuộc vào nhu cầu Hemoprotein trong gan
Tốc độ tổng hợp thay đổi do các yếu tố khác: số lượng hồng cầu trong tủy xương, enzyme khác trên con đường tổng hợp Hem, tốc độ giữ Fe của tế bào.
o Rối loạn tổng hợp hem
Thiếu hụt enzyme tổng hợp hem ứ đọng sản phẩm của quá trình chuyển hóa porphyria bệnh porphyria tăng sản phẩm trung gian trong máu và nước tiểu, phân.
b. Tổng hợp globin
- Tổng hợp như tổng hợp các protein ở bào tương
- Hem từ ti thể bào tương kết hợp globin hemoglobin
- Kết hợp xảy ra khi các chuỗi tách khỏi ribosom, hoặc alpha tự do , kết hợp với beta còn đang gắn polysom tạo thành dimer αβ, β tách khỏi polysom.-->hai dimer αβ tạo thành α2β2
- Gen mã hóa cho chuỗi α trên NST 16, chuỗi khác α trên NST 11
- Sai sót trong tổng hợp globin:
o Sai về chất lượng chuỗi globin bệnh lý hemoglobin:
Sai 1 aa trong chuỗi globin
Làm mất khả năng vận chuyển oxy
Hb bệnh lý kí hiệu : HbC, HbD, HbE,HBS
o Sai về tỉ lệ chuỗi bệnh Thalassemia
Tạo chuỗi globin không cân bằng gây bệnh hồng cầu nhỏ nhược sắc biến dạng hồng cầu
Tích quá nhiều globin tủa hồng cầu trong tủy xươngtế bào trưởng thành khong tới được máu ngoại vi
Thalassemia là bệnh di truyền trội, phổ biến, có 2 type
• Alpha thalassemia giảm hoặc ko có tạo thành chuỗi α
• Beta thalassemia giảm hoặc ko có tạo thành chuỗi β
3. Ý nghĩa của việc định lượng Bilirubin tự do và liên hợp trong huyết thanh và định lượng sắc tố mật trong nước tiểu trong chẩn đoán bệnh gan mật.
- Lượng bilirubin trong huyết thanh là kết quả của sự cân bằng giữa hình thành bilirubin do thoái hóa Hb và liên hợp bilirubin của gan.
- Người bình thường: bil toàn phần dưới 1 mg%: tự do 0,8 mg%, liên hợp 0,2 mg%.
- Sự tăng bil toàn phần trong huyết thanh gây vàng da
- Có 3 nhóm nguyên nhân gây vàng da: trước gan, tại gan, sau gan. Định lượng Bil giúp chẩn đoán nguyên nhân vàng da.
- Trước gan:
o Do tăng bil toàn phần, nguyên nhân do tan máu quá nhiều, tan máu có thể do di truyền hoặc mắc phải.
o Tan máu mắc phải: do truyền nhầm nhóm máu, do hóa chất, do một vài loại ung thư, hoặc do thuốc
o Tan máu di truyền do hồng cầu không bình thường, làm tăng tốc độ hủy hồng cầu trong tủy xương. Nên tăng bil giải phóng từ tủy xương và ít hồng cầu từ tủy xương vào máu tuần hoàn.
o Tăng phá hủy các thành phần hem không phải của Hb ở gan.
o Chức năng gan bình thường
o Vàng da ở trẻ sơ sinh: bil TP > 15 mg% xuất hiện vài ngày sau sinh hoặc > 10 mg% sau khi sinh 2 tuần.
Nguyên nhân: tăng sự tan máu trong khi sinh, gan chưa hoàn thiện thiếu hụt tạm thời enzyme glucuronyltransferase. Có tăng tái hấp thu bilirubin tự do từ ruột gây tăng bil trên 10 mg%
Trẻ bình thường bil cao 2, 3 ngày sau sinh , giảm nhanh trở về bình thường dưới 7 tuần. Khi bil cao dai dẳng >2 tuần, hoặc tăng > 15 mg%. nghĩ tới bệnh lý như nhóm máu Rh.
- Tại gan:
o Do khiếm khuyết sự vận chuyển Bil vào tế bào gan -> tăng nhiều bil tự do : gặp trong hội chứng Crigler-Najar và thiếu hụt enzyme glucuronyl transferase liên hợp bil với Glucurolat trong bệnh Gilberts.
o Do tế bào gan bị tổn thương. Bil liên hợp gặp nhiều hơn trong hội chứng Rotor, viêm gan virus, do nhiễm độc, do khối u.
- Sau gan:
o Do tắc mật gây cản trở mật xuống ruột. Nguyên nhân phổ biến nhất do sỏi đường mật, u đầu tụy , u các cơ quan khác chèn vào đường mật.
o Tăng Bil liên hợp
o Lượng Bil tự do tới ruột giảm nên phân bạc màu, nhiều bil thải qua nước tiểu nên nước tiểu vàng đậm.
o Có nhiều trường hợp tắc mật kéo dài làm tế bào gan tổn thương, khả năng liên hợp giảm, Bil liên hợp có thể tăng không cao như vàng da sau gan, chức năng gan bình thường.
Nguồn Bác sĩ Đa khoa